Schützender Faktor bei SMA gefunden

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine der schwerwiegendsten neurodegenerative Erkrankungen. Einer Forschungsgruppe um Prof. Dr. Brunhilde Wirth, Direktorin des Instituts für Humangenetik an der Uniklinik Köln, ist es nun gelungen, Calcineurin-like EF-hand Protein 1 (CHP1) Reduktion, als einen neuen schützenden Faktor gegen (SMA) zu identifizieren. Die Ergebnisse dieser Studie wurden nun (28.06.2018) im renommierten Wissenschaftsmagazin Brain veröffentlicht.

SMA ist die zweit häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit und die häufigste Ursache für genetisch-bedingte Säuglingssterblichkeit. In der europäischen Population ist etwa jeder 35. Krankheitsträger und etwa 30.000 Menschen sind allein in Europa und den USA von SMA betroffen, wobei etwa 60 Prozent die besonders schwere Form der Krankheit ausprägen, welche zu einem sehr frühen Tod führt.

Die Krankheit wir durch den Verlust des SMN1-Gens verursacht, welches die Grundlage zur Herstellung des SMN-Eiweißes ist. Das SMN-Eiweiß hat essentielle Funktionen in allen Zellen im Körper, ist aber vor allem für das Überleben der Motoneuronen, die Nervenzelle die den Muskel innervieren und deren Stimulierung die Muskelkontraktion hervorruft, unabdingbar.

Ein Hauptmerkmal der Krankheit ist der fortschreitende Verlust von Motoneuronen, deren Verlust die für die SMA typische Muskeldegeneration und -schwäche verursacht.

Frühe pathologische Merkmale der Krankheit sind die verminderte Größe und Reife der neuromuskulären Endplatten, die Synapsen zwischen Motoneuron und Muskeln welche für die Signalübertragung vom Nerv zum Muskel verantwortlich sind. In der schwersten Form der SMA sind jedoch auch weitere Organe betroffen.

In vorangegangenen Studien konnte die Arbeitsgruppe von Prof. Wirth bereits Plastin 3 (PLS3) als genetischen krankheitsschützenden Faktor bei Menschen finden, die trotz genetischer Anlage für SMA, die Krankheit nicht entwickeln. Eva Janzen, Doktorandin im Labor Wirth zusammen mit Natalia Mendoza-Ferreira und Seyyedmohsen Hosseinibarkooie ebenfalls Doktorandin bzw. Postdoktorand im Labor Wirth haben ein neues Gen, CHP1, identifiziert, welches mit PLS3 interagiert, und in verschiedenen SMA zellulären untersucht sowie in Modellorganismen den protektiven SMA-Wert durch CHP1-Reduktion nachgewiesen.

In schwer betroffenen SMA-Patienten ist eine Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Therapie, welche zu einem leichten Anstieg an SMN-Protein führt, unzureichend um die Krankheit vollständig zu heilen. Ein zweiter Wirkstoff, der die ASO-Therapie unterstützt, stellt somit einen hoch interessanten therapeutischen Ansatz dar. Um der Situation in schwer betroffenen ASO-behandelten SMA-Patienten möglichst nahe zu kommen, wurden schwer betroffene SMA-Mäuse mit SMN-ASO (SpinrazaTM) behandelt, dies führte zu einer Verdopplung der Überlebensspanne. Zusätzliche CHP1-Reduktion in Kombination mit SpinrazaTM führte zu einer weiteren 1.6-fachen Lebensverlängerung und zusätzlich zu einer Verbesserung der Hauptkrankheitsmerkmale.

Der ergänzende protektive Einfluss der CHP1-Reduktion konnte auf die erhöhte Aktivierung des Enzyms Calcineurin, welches einen Anstieg der neuronalen Endozytose bewirkt, zurückgeführt werden. Die Endozytose ist ein essentieller Prozess in jeder Zelle jedoch besonders wichtig in der neuromuskulären Synapse bei dem Recycling des Neurotransmittels Acetylcholin. Des Weiteren konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass in SMA Zellen die Calcineurin-Aktivität vermindert ist und somit sehr wahrscheinlich zur verminderten Endozytose beiträgt.

Zusammenfassend konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die CHP1-Reduktion ein neuer schützender Faktor für die SMA ist und dass die CHP1-Reduktion die SpinrazaTM-Behandlung unterstützt. Mit Blick auf die Zukunft ist die CHP1-Reduktion eine vielversprechende therapeutische Option für SMA Patienten in Kombination mit der bereits FDA und EMA-zugelassenen SpinrazaTM-Behandlung.

Janzen E, Mendoza-Ferreira N, Hosseinibarkooie S, Schneider S, Hupperich K, Tschanz T, Grysko V, Riessland M, Hammerschmidt M, Rigo F, Bennett CF, Kye MJ, Torres-Benito L, Wirth B.

CHP1 reduction ameliorates spinal muscular atrophy pathology by restoring calcineurin activity and endocytosis.

Brain. 2018 Jun 28. doi: 10.1093/brain/awy167.

Novel protective gene for SMA opens new therapeutic options

Prof. Dr. Christian Schaaf took over the newly created W3 Chair of Clinical Genomics in Germany

Prof. Dr. Christian Schaaf took over the newly created W3 Chair of Clinical Genomics on March 1, 2018. The new chair is located at the Institute of Human Genetics (Leader: Prof. Dr. Brunhilde Wirth).

Prof. Schaaf is the head of patient care at the institute. He accompanies and advises families with inheritable diseases on the genetic causes of diseases and will bring his expertise to the Center for Rare Diseases.

We are happy to announce that Prof. Dr. Christian Patrick Schaaf joined our team at the Institute of Human Genetics on March 1, 2018. He serves as W3 Professor for Clinical Genomics and was recruited from Baylor College of Medicine in Houston, USA. We are delighted to welcome this highly qualified and very kind colleague at our institute.

Prof. Schaaf übernimmt neu geschaffenen Lehrstuhl

CHP1 mutation causes cerebellar ataxia

In a successful cooperation between the working groups of Prof. Brunhilde Wirth at the Institute of Human Genetics (University Hospital Cologne) and the Center for Molecular Medicine Cologne (ZMMK) as well as Prof. Giovanni Stevanin at the Institute of Neurogenetics of the French Institute of Health and Medical Research (INSERM ), a new mutation in the gene CHP1 was identified which caused of cerebellar ataxia.

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Photosource: University Hospital Cologne

Neue Therapiemöglichkeit bei Spinaler Muskelatrophie

Bisher unerkannte zelluläre Ursache aufgedeckt

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist die häufigste genetische Todesursache im Kindesalter. In Europa und den USA leiden zurzeit etwa 30.000 Personen daran. Bei etwa der Hälfte der Patienten ist die Krankheit so stark ausgeprägt, dass sie innerhalb der ersten beiden Lebensjahre versterben. Bisher gibt es für SMA keine Therapie. In der Arbeitsgruppe von Professor Brunhilde Wirth am Institut für Humangenetik der Uniklinik Köln und dem Zentrum für Molekulare Medizin der Universität zu Köln hat die weltweite langjährige Suche nach dem zellulären Mechanismus der SMA zum Erfolg geführt. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Wissenschaftler nun im renommierten Forschungsmagazin The American Journal of Human Genetics.

Spinale Muskelatrophie (SMA) führt zur Degeneration der Motoneuronen im Rückenmark, die für die Bewegung in unserem Körper zuständig sind. Die molekulare Ursache dieser Krankheit liegt in dem Verlust des SMN1-Gens, was zum Absterben der Motoneuronen führt. Das SMN1-Gen ist die Grundlage für die Herstellung des SMN-Proteins. Dieses ist ein lebenswichtiges Eiweiß und kommt in allen unseren Zellen vor. Motoneuronen jedoch benötigen besonders viel dieses Proteins – 50mal mehr als jede andere Zelle.

Motoneuronen sind einzigartige Zellen: ihr Zellkörper liegt im Rückenmark, daraus entstehen Fortsätze, die länger sind als einen Meter – die sogenannten Axone. Diese führen zu den Muskeln und stimulieren diese, was die Kontraktion der Muskeln ermöglicht. Zwischen dem Nerv und dem Muskel befindet sich die größte Synapse in unserem Körper, die sogenannte neuromuskuläre Synapse. Genau diese ist bei SMA-Patienten in ihrer Funktion gestört. Allerdings ist der genaue zelluläre Mechanismus noch nicht verstanden.

Da SMN ein essentielles Protein ist, eröffnet sich die Frage, weshalb Motoneuronen besonders von dem SMN-Verlust betroffen sind. Um dieser Frage nachzugehen, hat sich die Arbeitsgruppe von Prof. Wirth eine einzigartige Beobachtung zu Nutze gemacht. In seltenen Fällen finden sich in einigen SMA-Familien Mitglieder, die dieselben SMN1-Mutationen und dieselbe Anzahl von SMN2-Kopien wie ihre erkrankten Geschwister oder Familienangehörige haben. Ansonsten jedoch sind sie völlig gesund. Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass diese Menschen modifizierende Gene in ihrem Erbgut tragen, die sie vor der Erkrankung schützen.

Prof. Wirth und ihre Arbeitsgruppe haben vor einigen Jahren das bisher einzig bekannte Gen gefunden, dass SMA schütz – Plastin 3 (PLS3). Das protektive Gen PLS3 sowie ein mit PLS3 interagierendes Protein, Coronin 1C (CORO1C), hat die Gruppe zum zellulären Mechanismus der Krankheit geführt.

Der Postdoktorand Seyyedmohsen Hosseinibarkooie hat durch seine Arbeit gezeigt, dass geringe SMN-Mengen zu einer gestörten Aufnahme von Feststoffen oder Flüssigkeiten durch eine Zelle (Endozytose) führen. Diese Fehlfunktion, kann aber durch PLS3 oder CORO1C wiederhergestellt werden. Durch Endozytose wird nicht nur der Neurotransmitter Acetylcholin sondern auch andere wichtige Moleküle im Motorneuron aufgenommen. Die Endozytose ist für Motoneuronen unabdingbar und wird durch unterschiedliche Endozytose-Typen sichergestellt.

Der Doktorandin Miriam Peters ist durch eine kombinierte Therapie von geringen Mengen an SMN-Antisense Oligonukleotiden (ASOs) in Kombination mit der PLS3-Überexpression eine Lebensverlängerung des SMA-Mausmodels von 14 auf 250 Tage gelungen. Diese Situation kann mit der von schwer betroffenen Pateinten mit SMA verglichen werden, wo eine ASO-Therapie einen leichten Anstieg von SMN ermöglicht, der aber nicht ausreicht, um diese Menschen zu heilen. Eine kombinierte Therapie mit einem zweiten Wirkstoff, der PLS3, Endozytose oder F-Aktin erhöht, könnte eine langfristige therapeutische Option für die Behandlung von Menschen mit SMA darstellen.

„Die wissenschaftlichen Erkenntnisse aus dieser Forschung könnten wichtige Verknüpfungen auch zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer, Parkinson, Ataxie, Hereditäre sensorische Motoneuropathie (CMT2) und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) darstellen“, so die Leiterin der Arbeitsgruppe Prof. Brunhilde Wirth.

Originalarbeit:

Hosseinibarkooie SM*, Peters M*, Torres-Benito L, Rastetter RH, Hupperich K, Hoffmann A, Mendoza-Ferreira N, Kaczmarek A, Janzen E, Milbradt J, Lamkemeyer T, Rigo F, Bennett F, Guschlbauer C, Büschges A, Hammerschmidt M, Riessland M, Kye MJ, Wirth B. The power of human protective modifiers: PLS3 and CORO1C unravel impaired endocytosis in spinal muscular atrophy and rescue SMA phenotype.

Am J Hum Genet. 2016, DOI; http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2016.07.014

Material providet by Universität Köln